Effects of sildenafil citrate administration on cardiovascular system of subchronic fluoxetine HCI treated male rats

Abstract

Amaç: Sildenafil sitrat fluoksetin HCl tedavisine bağlı olarak gelişen erektil disfonksiyon tedavisinde sıklıkla kullanılan bir ilaçtır. Fluoksetin HCl sildenafil metabolizmasında rol oynayan P450 CYP3A4 ve CYP2C enzimlerini inhibe eder. Sildenafil NO yolağını aktive ederek etki gösterdiğinden, vazodilatasyon ve hipotansiyon gelişimine neden olabilir. Bu bileşiğin metabolizmasının yavaşlaması, bileşiğe bağlı olarak gelişen hipotansiyonu şiddetlendirebilir. Bu çalışmada, 2 ay boyunca fluoksetin HCl tedavisi yapılan ve herhangi bir ilaç tedavisi uygulanmayan erkek Sprague-Dawley ratlarında, anestezi altında, sildenafilin oluşturduğu kardiyovasküler değişimler incelenmiştir. Gereç ve Yöntemler: Kontrol grubundaki (n= 18) ve 2 ay fluoksetin HCl (0.285 mg/kg/gün) uygulanan deney grubundaki (n= 18) ratlara tek doz sildenafil sitrat intraperitoneal yoldan verilmiştir. Ketamin ve ksilazin anestezisi altında opere edilen hayvanların sistolik, diyastolik, ortalama kan basınçları (OKB), nabız basınç-ları ve kalp hızları 6 saat boyunca izlenmiştir. Bulgular: Elde edilen sonuçlar, her 2 gruptaki ratların kan basınçlarının zamanla, şiddetli bir şekilde ve önemli oranda düştüğü (Kontrol grubunda 93.8 ± 4.9 mmHg bazal OKB seviyesinden 360. dk.da 56.0 ± 7.9 mmHg düzeyine, deney grubunda ise 88.5 ± 7.6 mmHg seviyesinden 52.2 ± 14.0 mmHg düzeyine) gözlenmiştir. Ancak, gruplar arasında kan basıncındaki bu düşmenin istatistiksel olarak önemli olmadığı bulunmuştur. Kontrol ve deney grubundaki hayvanların tüm kardiyovasküler parametrelerinin istatistiksel olarak birbirinden farklı olmadığı gözlenmiştir. Sonuç: Sonuç olarak 0.357 mg/kg dozda enjekte edilen sildenafilin şiddetli hipotansiyon gelişimine neden olduğu, ancak bu uygulamanın subkronik olarak fluoksetin tedavisi yapılan hayvanlarda gelişen hipotansiyon ve diğer kardiyovasküler parametreler üzerinde önemli bir additif etkisi olmadığı gözlenmiştir. Ancak, sildenafil dozu yükseltildiğinde, madde anestezi ile etkileşmiş ve tüm hayvanlar ölmüştür.

Objective: Sildenafil citrate is a commonly used drug for the treatment of erectile dysfunction accompanied with fluoxetine HCl treatment. Fluoxitine HCl inhibits the cytochrome P450 CYP3A4 and CYP2C enzymes which are the main metabolizing isozymes of sildenafil citrate. Since sildenafil citrate, activating mainly NO pathway, can cause vasodilation and hypotension. The prolonged metabolisation of this compound may aggravate the severity of hypotension. In the present study, cardiovascular changes upon sildenafil citrate administration alone and after fluoxitine HCl treatment for two months were investigated in anesthetized male Sprague-Dawley rats. Material and Methods: A single dose of sildenafil citrate was administered i.p. into control (n= 18) and two mounths of fluoxetine HCl (0.285 mg/kg/day) treated experimental (n= 18) group rats. The operated rats were monitored to record the changes of systolic, diastolic, mean and pulse pressures and heart rate for six hours under ketamine and xylazine induced anesthesia. Results: Our results indicate that there was a gradual and significant decrease in blood pressure by the time within the groups (ranging from 93.8 +- 4.9 mmHg basal MAP to 56.0 +- 7.9 mmHg of 360 minute MAP value in control and from 88.5 +- 7.6 mmHg to 52.2 +- 14.0 mmHg for experimental group). But decrease pattern in blood pressure was not significantly different between the groups. No statistical differences were found between control and experimental groups for each cardiovascular parameter. Conclusion: In conclusion, sildenafil citrate injection caused a gradual hypotension, and there was no significant additive effect on the hypotension and other examined cardiovascular parameters at 0.357 mg/kg dose in the subchronically fluoxetine HCl treated male rats .However when the higher doses of sildenafil was treated, it has interacted with anesthesia and all the animals have died.