Bazı sentetik bileşiklerin topoizomeraz enzim aktivitesi üzerine etkisi

Abstract

Çağımızın en önemli hastalıklarından birisi olan kanserin tedavisinde antrakinon türevleri sıklıkla kullanılmaktadır. Antrakinonların ana yapılarına yan zincirlerin eklenmesi, türevlerin çok farklı biyolojik aktiviteler kazanmasını sağlamaktadır. Bu nedenle yeni sentezlenen antrakinon türevlerinde gözlemlenen yüksek anti-kanser aktivite, ilaç direnci mekanizmalarının engellenmesi ve düşük sitotoksik etki, türevlerin kemoterapötik ajan araştırmalarında önemli yer teşkil etmesini sağlamaktadır. Yapılan tez çalışmasında, daha önce serviks adenokarsinoma hücre hattı üzerinde sitotoksik ve apoptotik etkileri araştırılan yeni sentezlenmiş 3 adet antrakinon türevinin topoizomeraz I enzim inhibisyonu ve hücre içi apoptotik mekanizma üzerindekietkileri incelenmiştir. Tüm deneysel çalışmalarda türevlerin maksimum yarı ve maksimum %20 inhibitör konsantrasyonları kullanılmıştır. Plazmid süperheliks gevşeme analizi ile türevlerin topoizomeraz I inhibitör etkileri tespit edilmiştir. Türevlerin her iki konsantrasyonda da topoizomeraz I enzimini inhibe ettiği belirlenmiştir. Türevlerin hücre içi apoptotik proteinler üzerindeki etkilerinin incelenmesi için Western Blot metodu kullanılmıştır. Yapılan çalışmada antiapoptotik proteinler olan Bcl-2 ve Bcl-xL ile proapoptotik proteinler olan p53, Bax ve BID'in ekspresyon düzeyleri tespit edilmiştir. En yüksek apoptotik etki 4-Metilpiperazin-1-ditiyokarbamik asit 6,11-Diokso-6,11-dihidro-1H-antra[1,2-d]imidazol-2-il-metil ester'de gözlenmekte iken türevlerin tümü hücre içi apoptotik mekanizmayı uyarmaktadır. Serviks adenokarsinoma hücre hattı ile türevlerin 12 saatlik inkübasyonu sonrasında p53 ve Bax ekspresyonlarında artış gözlenirken, Bcl-2 ve Bcl-xL ekspresyon seviyelerinin sabitkaldığı tespit edilmiştir. 24 saatlik inkübasyon sonrasında ise p53 ve Bax proteinlerindeki artış korunurken Bcl-2 ve Bcl-xL proteinlerinin ekspresyon seviyelerinin düştüğü tespit edilmiştir. Türevlerin düşük konsantrasyonda kamptotesin ve mitoksantrondan daha yüksek topoizomeraz I enzim inhibisyonu göstermesi, kanser tedavisinde kullanılmasına olanak sağlamaktadır. Aynı zamanda apoptotik etkiye sahip olmaları, sentezlenen yeni antrakinon türevlerinin diğer bir yoldan kemoterapide kullanılabilme potansiyellerini arttırmaktadır.