Agomelatinin antihiperaljezik ve antiallodinik etkilerinin deneysel diyabetik nöropati modeli ile araştırılması

Abstract

Bu tez çalışmasında, agomelatin'in streptozotosin (STZ) ile diyabet oluşturulmuş sıçanlarda gelişen hiperaljezi ve allodini üzerine terapötik etkinliği çeşitli deneysel ağrı metotları ile araştırılmıştır. Agomelatin'in akut ve subakut antinosiseptif etkinliği kuyruk sıkıştırma ve sıcak plaka testleri ile değerlendirilmiştir. Bu ilacın nöropatik ağrı üzerine olan etkisi ise mekanik ve termal uyaranların uygulandığı farklı deneysel modellerde incelenmiştir. Bu kapsamda, mekanik allodini ölçümleri için dinamik plantar aesthesiometer testi; mekanik hiperaljezi ölçümleri için Randal-Sellito testi; termal allodini ölçümleri için ılık plaka (38oC) testi ve termal hiperaljezi ölçümleri için de Hargreave's ve soğuk plaka (4oC) testleri uygulanmıştır. Elde edilen veriler agomelatin'in 40 ve 80 mg.kg-1 dozlarda akut uygulamasının, normoglisemik sıçanlarda opioid mekanizmaların aracılık ettiği güçlü bir antinosiseptif etkiye neden olduğunu göstermiştir. Diyabetik hayvanlar ile yapılan çalışmalardan elde edilen bulgular da agomelatin'in 40 ve 80 mg.kg-1 dozlarda subakut (7 ve 14 gün) uygulamalarının nöropatiye bağlı olarak gelişen hiperaljezi ve allodini yanıtlarını anlamlı biçimde düzelttiğini ortaya koymuştur. Agomelatin tedavisi, hiperaljezi ve allodini yanıtlarını normoglisemik kontrol hayvanlarının seviyesine geri dönecek ölçüde düzeltmiştir. Antihiperaljezik ve antiallodinik etki açısından agomelatin referans ilaç pregabalin (10 mg.kg-1) kadar etkili bulunmuştur. Agomelatin'in antihiperaljezik ve antiallodinik etkileri de, akut antinosiseptif etkisine benzer biçimde, nalokson uygulaması ile ortadan kalkmıştır. Bu bulgu, bu ilacın tekrarlı uygulamalarının nöropatik ağrı üzerindeki terapötik etkinliğine de opioid mekanizmaların katıldığına işaret etmiştir. Bu tez çalışması ile yeni bir antidepresan olan agomelatin'in hem akut ağrı ve hem de diyabetik nöropatik ağrı üzerine opioid mekanizmaların aracılık ettiği güçlü terapötik etkinlik gösterdiği ilk kez ortaya konulmuştur. Agomelatin'in antidepresan, anksiyolitik ve antinosiseptif etkileri aynı anda taşıdığı göz önünde bulundurulduğunda, bu ilacın diyabetik nöropatik ağrının yanı sıra, diyabetik hastalarda insidansı oldukça yüksek olan depresyon ve anksiyete gibi duygu-durum bozukluklarını da aynı anda tedavi etmek gibi bir avantaja sahip olabileceği ortadadır. Bu durum klinisyenlere polifarmasiden kaçınma olanağı sağlaması açısından önemlidir.