Donepezil analogu içeren yeni indan-1-on türevlerinin sentezleri ve kolinesteraz enzimleri üzerindeki etkilerinin araştırılması

Abstract

Alzheimer hastalığı (AH), uzayan yaşam ömrü sonucu gün geçtikçe görülme olasılığı artan nörodejeneratif bir hastalıktır. Hastaların bilişsel, duyusal ve davranışsal durumlarında bozulmalara neden olmakta ve yaşam kalitesini oldukça düşürmektedir. Dünya genelinde hasta popülasyonun yıllar geçtikçe artması, radikal bir tedavisinin henüz olmaması, güncel tedavilerin çok uzun sürmesi ve bakım maliyetinin yüksekliği gibi sebepler bu hastalığın önemini artırmaktadır. Bu alanda yapılan yeni ilaç geliştirme çalışmaları büyük bir hızla devam etmektedir. Donepezil, AH tedavisinde en olumlu yanıt veren asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörü ilaçtır. Yapısında indanon ve piperidin halka sistemlerini taşımaktadır. Bu nedenle, literatürde bu yapıları veya biyoizosterlerini içeren yeni bileşiklerin sentezlenmesine ve antikolinesteraz aktivitelerinin incelenmesine yönelik çok sayıda çalışma bulunmaktadır. Bu çalışmada 2-(4-((5,6-dimetoksi-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-2-il)metil)piperidin-1-il)-N-arilasetamit ve 5-metoksi, 6-metoksi veya 5,6-dimetoksi-2-(4-sübstitüebenziliden)-2,3-dihidro-1H-inden-1-on yapısında toplam 38 adet yeni bileşik sentezlenmiştir. Elde edilen bileşiklerin yapıları IR, 1H ve 13C NMR, Mass spektroskopik yöntemleri ve elemental analiz bulguları ile aydınlatılmıştır. Elde edilen bileşiklerin kolinesteraz enzimleri üzerindeki inhibitör etkileri araştırılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin hiçbiri butirilkolinesteraz (BChE) enzimi üzerinde önemli bir aktivite göstermemiştir. Öte yandan, 26-29 kodlu bileşiklerin AChE enzimi üzerinde kayda değer inhibitör etki gösterdikleri belirlenmiştir. Enzim inhibisyon çalışmalarının yanısıra yüksek inhibitör aktivite gösteren bileşiklerin enzim kinetik çalışmaları incelenerek subtrat-enzim ilişkilerine etkileri araştırılmıştır. Ayrıca seçilen bileşiklerin toksisitelerini belirlemek amacıyla sitotoksisite testleri de gerçekleştirilmiştir. Sitotoksisite çalışmaları sonucunda bileşiklerin toksik olmadıkları görülmüştür. Tez kapsamında AChE enzim aktif yöreleri, moleküler modelleme çalışmaları ile yapı olarak aydınlatılmıştır. Donepezil ve seçilen bileşikler için docking çalışmaları yapılarak enzim aktif bölgesi ile bağlanma noktaları belirlenmiştir. Moleküler modelleme çalışmaları, AChE enzimi aktif yöreleri ile en güçlü etkileşimin en aktif üye olan 29 kodlu bileşik ile gözlendiğini ortaya koymuştur.